Gli scienziati hanno scoperto i segnali che determinano il destino delle cellule del pancreas immature, dette cellule progenitrici, che sono in grado di differenziarsi in modo diverso a seconda delle caratteristiche del microambiente in cui si trovano. Applicando questi segnali alle cellule staminali si potrebbe guidarne lo sviluppo e creare cellule beta per sostituire quelle danneggiate nel diabete di tipo 1. La nuova ricerca è stata pubblicata sulla rivista Nature.
Il diabete di tipo 1 è una malattia autoimmune che determina la distruzione delle cellule betaproduttrici di insulina nel pancreas del paziente. Gli attuali approcci per terapie sostitutive mirano a generare cellule beta a partire da cellule staminali pluripotenti umane.
«Ora siamo in grado di mappare il segnale che determina se le cellule progenitrici pancreatiche diventeranno endocrine, come le cellule beta produttrici di insulina, oppure cellule del dotto pancreatico», afferma Henrik Semb dell’Helmholtz Zentrum München a Norimberga, in Germania. «Le cellule sono simili ai flipper, dove il punteggio finale dipende dalla somma delle interazioni. Nel pancreas in via di sviluppo le cellule si muovono costantemente e questo modifica di continuo il microambiente in cui si trovano. Vediamo che l’esposizione a specifiche componenti della matrice extracellulare determina il destino finale delle cellule» spiega Semb.
La matrice determina il destino delle cellule
Le cellule progenitrici sono simili alle cellule staminali in quanto possono auto-rinnovarsi e differenziarsi in diversi tipi di cellule mature, anche se questa capacità è generalmente limitata rispetto a quella delle cellule staminali. Purtroppo il loro comportamento dinamico durante la formazione degli organi le rende difficili da studiare.
Per superare questo ostacolo, i ricercatori hanno messo a contatto su vetrini le cellule progenitrici derivate da cellule staminali umane con diverse proteine della matrice, in modo da capire come reagiscono all’ambiente circostante senza l’influenza delle cellule vicine. «Questo ci ha permesso di scoprire qualcosa di sorprendente: le interazioni con diversi componenti della matrice extracellulare cambiano lo stato della forza meccanica all’interno del progenitore. Queste forze sono il risultato delle interazioni tra la matrice extracellulare, che si trova all’esterno della cellula, e il citoscheletro di actina, che è invece all’interno».
Le cellule endocrine pancreatiche comprendono tutte le cellule produttrici di ormoni, come le cellule beta produttrici di insulina e le cellule alfa che producono glucagone, all’interno delle isole di Langerhans, mentre le cellule del dotto sono cellule epiteliali che rivestono i dotti del pancreas.
«Gli esperimenti dimostrano che l’esposizione alla glicoproteina laminina della matrice extracellulare istruisce le cellule progenitrici verso un destino endocrino tramite la riduzione delle forze meccaniche intracellulari, viceversa l’esposizione alla fibronectina le indirizza a diventare cellule del dotto come conseguenza dell’aumento delle forze meccaniche».
Come sfruttare questo meccanismo?
I ricercatori hanno quindi scoperto i dettagli molecolari delle rispettive vie di segnalazione e sono riusciti a convalidarne la rilevanza fisiologica in vivo durante lo sviluppo del pancreas. «Ora possiamo sostituire un numero significativo di sostanze derivate empiricamente, delle quali conosciamo poco la modalità di azione negli attuali protocolli di differenziazione, con inibitori a piccola molecola che prendono di mira componenti specifiche della nuova via di segnalazione che abbiamo identificato», spiega Semb .
Questa nuova strategia rende possibile produrre in modo più efficiente ed economico le cellule beta produttrici di insulina a partire da cellule staminali pluripotenti umane, per realizzare in futuro nuovi trattamenti contro il diabete. «La nostra scoperta apre nuovi orizzonti perché spiega come le cellule progenitrici multipotenti maturino in diversi tipi di cellule durante la formazione degli organi», conclude Semb. «Ci fornisce anche gli strumenti per ricreare i processi in laboratorio, per ingegnerizzare in modo più preciso le cellule che vengono perse o danneggiate in malattie gravi come il diabete di tipo 1 e le malattie neurodegenerative, in modo da approntare le prossime terapie di sostituzione cellulare».
Bibliografia
Anant Mamidi A et al. Mechanosignalling via integrins directs fate decisions of pancreatic progenitors. Nature 2018.
