Diabete, scoperta proteina chiave per la produzione di insulina

Secondo un recente studio, per acquisire la conformazione corretta e la sua funzionalità, l’insulina ha bisogno dell’intervento di altre molecole.

Per acquisire la conformazione corretta e la sua funzionalità, l’insulina ha bisogno dell’intervento di altre molecole. I ricercatori del Dipartimento di Scienze Biomediche dell’Università di Copenaghen hanno identificato una proteina che ha un ruolo chiave nel processo di ripiegamento dell’insulina e sperano che i risultati del loro studio possano essere utilizzati per sviluppare trattamenti che aiutino a gestire l’aumento dei livelli di insulina nel sangue, una condizione nota come iperinsulinemia. I risultati della ricerca danese sono appena stati pubblicati sulla rivista Diabetes.

L’insulina è prodotta nelle cellule beta del pancreas sotto forma di un precursore chiamato proinsulina. Perché possa maturare in insulina funzionale, la proinsulina ha bisogno di essere piegata e processata correttamente in modo da acquisire la giusta struttura grazie all’aiuto di proteine che vengono chiamate chaperon. La nuova ricerca ha permesso di scoprire e identificare una di queste, chiamata proteina GRP94 regolata dal glucosio (glucose regulated protein 94) all’interno del reticolo endoplasmatico delle cellule beta pancreatiche.

«Anche se la proinsulina ha una sequenza amminoacidica relativamente breve, ha comunque bisogno di aiuto per acquisire la giusta struttura e diventare insulina funzionale e matura» ha affermato l’autore senior dello studio Michal Tomasz Marzec dell’Università di Copenaghen. «In alcuni studi è emerso che in condizioni artificiali prive di cellule la proinsulina può essere piegata senza l’aiuto di altre proteine, ma la nostra ricerca condotta su cellule vive dimostra che, senza l’aiuto della proteina GRP94, la proinsulina non viene piegata in modo corretto e non acquisisce la giusta struttura».

Il team di ricerca ha trovato che l’inibizione della funzione e/o dell’espressione di GRP94 comportava una ridotta secrezione di insulina glucosio-dipendente, una minore emivita della proinsulina e più bassi livelli intracellulari di proinsulina e di insulina. Hanno anche rilevato che nelle isole pancreatiche dei pazienti con diabete di tipo 2 l’Rna94 di GRP94 era sovraespresso. Questi elementi li hanno portati a concludere che «GRP94 è uno chaperon cruciale per la gestione della proinsulina e per la secrezione di insulina».

Gli chaperon molecolari
Noti anche come heat shock protein (HSP) o proteine da stress, gli chaperon molecolari sono una classe funzionale di famiglie proteiche la cui funzione predominante è prevenire le associazioni non corrette e l’aggregazione di catene polipeptidiche non ripiegate, sia in condizioni fisiologiche che in condizioni di stress.

Il loro ruolo è legato al mantenimento della struttura delle proteine attraverso quattro funzioni principali:
1.    assicurano il raggiungimento e il mantenimento del corretto stato conformazionale delle catene polipeptidiche appena sintetizzate
2.    dirigono l’assemblaggio di complessi multienzimatici
3.    partecipano al mantenimento o alla creazione di uno stato di parziale denaturazione delle proteine, favorendone così il trasporto attraverso le membrane dei mitocondri o dei plastidi
4.    stabilizzano le proteine danneggiate formatesi a seguito di stress chimici o fisici facilitandone la rinaturazione e/o la degradazione.

Tutti i compartimenti cellulari delle cellule eucariotiche (nucleo, citosol, reticolo endoplasmatico, mitocondri e cloroplasti) hanno il proprio set di chaperon che assicura un corretto ripiegamento delle proteine.

Una scoperta che può portare a nuovi trattamenti
Rimuovendo o inibendo la proteina GRP94, i ricercatori hanno osservato che la proinsulina non veniva piegata nel modo corretto e che le cellule beta non secernevano una quantità sufficiente di insulina. Con loro sorpresa la rimozione della proteina non ha avuto conseguenze sulle cellule beta, che hanno conservato la loro vitalità.

«Questo è sorprendente, perché si potrebbe pensare che le cellule beta morirebbero per lo stress a seguito dell’accumulo al loro interno di enormi quantità di proinsulina ripiegata in modo errato. È come pensare di rimuovere la trave portante senza indebolire la costruzione» ha affermato Marzec. «Questo indica che la proteina GRP94 svolge una funzione molto specializzata e che le cellule beta sono in grado di sopportare le conseguenze di un errato ripiegamento della proinsulina. Al momento stiamo lavorando per capire meglio queste risposte e le loro conseguenze biologiche e patologiche».

Secondo gli autori, i risultati della loro ricerca potrebbero in futuro rendere possibile manipolare il processo di trasformazione della proinsulina in insulina all’interno delle cellule beta. Avendo a disposizione farmaci per inibire la proteina chaperon, si potrebbe ridurre la secrezione di insulina e aiutare in condizioni come l’iperinsulinemia. Sperano anche che nel lungo termine queste nuove conoscenze possano essere utili per migliorare la gestione del diabete di tipo 1 e 2.

«Speriamo che questa nuova scoperta guidi lo sviluppo di nuovi farmaci. Comprendere i processi biologici alla base della produzione di insulina nelle cellule ci consentirà di intervenire per modificarli. Speriamo così di essere in grado di inibire la sovrapproduzione di insulina nei bambini e negli adulti con iperinsulinemia» afferma Marzec. «Nel lungo termine speriamo anche di poter arrivare ad aumentare la produzione di insulina, alleggerire il carico delle cellule beta nel diabete di tipo 2 e aiutarle a mantenere più a lungo la loro funzione secretiva senza la necessità di iniezioni di insulina».

Bibliografia
Ghiasi SM et al. The Endoplasmic Reticulum Chaperone Glucose-Regulated Protein 94 is Essential for Proinsulin Handling. Diabetes 2019 Jan; db180671.

fonte:

PHARMASTAR

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