Nello studio Restoring Insulin Secretion (RISE) Adult Medication Study su pazienti adulti con ridotta tolleranza al glucosio e diabete di tipo 2 di nuova diagnosi, diversi approcci terapeutici non hanno mostrato miglioramenti a lungo termine nella funzione delle cellule beta, secondo i dati presentati al congresso dell’American Diabetes Association (ADA) 2019 che si è svolto a San Francisco e pubblicati contemporaneamente sulla rivista Diabetes Care.
I miglioramenti della funzione delle cellule beta pancreatiche produttrici di insulina osservati nel corso di 12 mesi di trattamento sono infatti scomparsi tre mesi dopo la sospensione dei farmaci. «Gli adulti devono essere mantenuti sotto trattamento perché si possa vedere un miglioramento. Una volta che viene sospesa la terapia, regrediscono fino al basale», hanno detto Steven Kahn, Leonard Wright e Marjorie Wright della University of Washington School of Medicine di Seattle.
Una volta compreso il ruolo chiave delle β-cellule pancreatiche nella patogenesi del diabete di tipo 2, la ricerca ha cominciato a concentrarsi sulla prevenzione della perdita di secrezione di insulina negli individui ad alto rischio di diabete o nelle prime fasi della malattia, con lo scopo di ridurre le complicanze a lungo termine.
Il programma di studi RISE è stato disegnato per valutare la capacità degli interventi farmacologici nel preservare o migliorare la funzione delle cellule beta sia nei bambini che negli adulti con prediabete o diabete di tipo 2. Un terzo studio ha valutato il bendaggio gastrico rispetto a metformina negli adulti. Il trial pediatrico è stato pubblicato nel 2018 sempre su Diabetes Care e quello chirurgico è ancora in corso.
Lo studio RISE negli adulti
I dati presentati al congresso riguardavano 267 adulti con ridotta tolleranza al glucosio o diabete di tipo 2 diagnosticato da meno di un anno che sono stati randomizzati a ricevere placebo o uno di tre regimi di trattamento, ossia 1000 mg al giorno di metformina per 12 mesi, metformina più 1,8 mg di liraglutide per 12 mesi o insulina glargine per 3 mesi seguita da metformina per altri 9 mesi.
Dopo 12 mesi di trattamento, i pazienti hanno osservato un periodo di tre mesi di sospensione (washout) prima della valutazione finale. Gli endpoint primari comprendevano il peptide C allo stato stazionario e l’ACPRmax (la risposta massima del peptide C all’arginina) durante il clamp iperglicemico. I livelli sono stati misurati al basale, alla fine del trattamento e dopo il washout.
Gli esiti secondari comprendevano le misurazioni dell’indice di massa corporea (BMI), HbA1c, pressione sanguigna e lipidi.
L’aderenza alla terapia è stata superiore al 90% in tutti i bracci, ha riferito Kieren Mather della Indiana University School of Medicine, uno dei ricercatori impegnati nello studio.
I miglioramenti svaniscono alla sospensione del trattamento
Utilizzando un clamp iperglicemico, i ricercatori hanno cercato di capire se il miglioramento della funzione delle cellule beta veniva mantenuto dopo 12 mesi di trattamento e tre mesi di washout. Durante il clamp iperglicemico veniva aumentata la concentrazione di glucosio del paziente al di sopra del livello ottimale tramite un’infusione endovenosa di glucosio. L’alto livello glicemico desiderato veniva mantenuto regolando la quantità di glucosio infuso e in questo modo i ricercatori potevano valutarne la velocità di metabolizzazione.
Liraglutide più metformina ha mostrato il maggiore effetto sulle concentrazioni di peptide C e ACPRmax, ma non ci sono state differenze significative tra i gruppi di trattamento alla visita finale dopo i tre mesi di washout. La combinazione ha migliorato la funzionalità delle cellule beta durante il periodo di trattamento, ma gli effetti sono scomparsi una volta sospesa la terapia.
«Siamo piuttosto sorpresi da questi risultati. Ci aspettavamo che alcuni dei partecipanti avrebbero visto effetti benefici dopo la fine del trattamento» ha aggiunto Mather. «Ma non era questo il caso. Potrebbe essere necessaria una gestione a lungo termine per prevenire la perdita della funzione delle cellule beta».
I ricercatori hanno anche eseguito una sottoanalisi pre-pianificata dei partecipanti con ridotta tolleranza al glucosio, i cui risultati non differivano da quelli dell’intera coorte, ha fatto presente Mather.
Tutti i bracci di trattamento hanno mostrato un miglioramento nell’indice di massa corporea, HbA1c, pressione arteriosa sistolica, colesterolo LDL e trigliceridi, ha riportato Sharon Edelstein, ricercatore presso il George Washington University Biostatistics Center.
Gli effetti residui del trattamento erano diversi nei vari bracci. I gruppi metformina e liraglutide/metformina hanno mantenuto una significativa perdita di peso tre mesi dopo la fine del trattamento. Dopo il washout, i gruppi metformina e glargine/metformina avevano livelli di HbA1c più elevati rispetto al basale, mentre il gruppo glargine/metformina non ha mostrato cambiamenti nel colesterolo HDL. Non ci sono state differenze significative nella pressione sistolica, colesterolo LDL o trigliceridi dopo il washout.
Confronto tra pazienti pediatrici e adulti
Il consorzio RISE ha presentato al congresso anche un confronto diretto dei risultati di due dei suoi studi, quello pediatrico e quello negli adulti, condotti entrambi con i medesimi approcci.
Il trial RISE Pediatric Medication Study è stato condotto dal 2013 al 2016 e ha coinvolto 91 giovani di età compresa tra 10 e 19 anni con ridotta tolleranza al glucosio (60%) o diabete di tipo 2 di durata inferiore ai 6 mesi. I partecipanti sono stati randomizzati a ricevere insulina glargine per 3 mesi seguita da metformina per 9 mesi o metformina da sola per 12 mesi.
I risultati sono stati valutati usando la stessa metodologia degli stessi due gruppi di trattamento nello studio negli adulti. La ricerca ha evidenziato che la variazione nel tempo della funzione delle cellule beta era differente tra i due gruppi di età. Tra i giovani nello studio pediatrico, la funzione delle cellule beta si è deteriorata sia durante il trattamento che dopo la sua sospensione, senza differenze tra i gruppi in trattamento attivo. Un risultato in contrasto con quello dello studio negli adulti, in cui la funzione beta-cellulare è migliorata durante il trattamento, ma non è stata mantenuta dopo la sua interruzione.
«La differenza nei risultati tra i giovani e gli adulti è piuttosto netta e sottolinea che il diabete di tipo 2 nei giovani può avere una diversa patologia sottostante e, quindi, una diversa storia naturale», hanno affermato Kahn e Wright. «Queste differenze sottolineano la necessità urgente di capire meglio il motivo alla base di queste differenze e di sviluppare quindi nuovi approcci per rallentare e persino prevenire la progressione della disfunzione delle cellule beta. Per noi è imperativo comprendere meglio il processo della malattia nei giovani, in modo da identificare cosa rende il loro diabete di tipo 2 più aggressivo e come migliorare i risultati a lungo termine».
Davide Cavaleri
Fonte: Pharmastar
Bibliografia
The RISE Consortium. Lack of Durable Improvements in β-Cell Function following Withdrawal of Pharmacological Interventions in Adults with Impaired Glucose Tolerance or Recently Diagnosed Type 2 Diabetes. Diabetes Care 2019 Jun; dc190556.
The RISE Consortium. Impact of Insulin and Metformin Versus Metformin Alone on β-Cell Function in Youth With Impaired Glucose Tolerance or Recently Diagnosed Type 2 Diabetes. Diabetes Care 2018 Aug; 41(8): 1717-1725.
